第三军医大学新桥医院神经内科，重庆沙坪坝 （400037）
穆峰 尹德会
摘要：脑出血是危害人类健康的常见病、多发病，其致残率和死亡率居高不下，但是它的最佳治疗方法一直存在争论。在众多治疗方法中微创血肿清除术因其操作简便，创伤小，费用低廉，恢复快成为近年来研究的热点。检索国内外文献资料对微创血肿清除术治疗脑出血的理论依据、治疗效果、手术时机、再出血、血肿液化剂等研究近况简要综述。
关键词：脑出血，微创血肿清除术
中图分类号：R743 文献标识码：A
脑出血（Intracerebral Hemorrhage,ICH）是指原发性非外伤性脑实质内出血。占全部脑卒中的10%～30%，病死率高达43%～51%，是影响人类生存及生活质量的最严重的疾病之一[1]。目前临床上治疗ICH主要有三种手段：一是传统内科治疗，给予脱水降颅压及对症支持治疗，主要治疗出血量小、症状较轻的病人。对于出血量大、有明显脑组织受压和移位的病人，内科治疗难以挽救生命。二是开颅血肿清除术，能比较及时和彻底清除血肿；但由于手术创伤大，术中神经功能损伤严重而预后欠佳。三是近年来普遍开展的微创血肿清除术，用微小创伤结合生化酶技术及流体力学原理清除颅内血肿，解除血肿占位效应，迅速降低颅内压，从而达到治疗目的[2]。微创血肿清除术因其创伤小，术后神经功能恢复快，成为目前ICH治疗研究的热点[3]。本文综述了微创血肿清除术治疗脑出血的理论依据、治疗效果、手术时机、再出血、血肿液化剂等问题，旨在为脑出血的规范化治疗提供参考依据。
1 微创血肿清除术治疗脑出血的理论依据
1.1 ICH后继发性损伤的病理机制
目前许多学者都在试图探寻ICH的有效治疗方法，故如何提高对ICH的病理生理学和早期病程发展的认识，是解决问题的最根本途径。脑出血后通过多种机理引起脑损伤，包括出血对脑组织直接破坏和血液对脑组织的分割；近年病理研究证实[4]，脑血肿产生大量神经毒性物质，它能释放出凝血酶、基质金属蛋白酶、血红蛋白等，并分解出铁离子、血红素、大量自由基，破坏神经细胞溶酶体膜及K+－Na+－ATP酶，终致神经细胞凋亡。除血肿毒性因素以外，血肿机械性压迫，以及ICH后脑细胞胞外K+迅速增加，而胞外Ca2+迅速降低，酶系统出现紊乱，也是ICH急性脑水肿和脑损伤重要因素。另外，血脑屏障及脑血管内皮损伤，通透性增加，以及局部血流量迅速下降，也是引起继发性损伤的重要因素。ICH后脑水肿的形成是ICH最为重要病理改变，也是导致临床ICH病情恶化的关键因素。脑水肿的病理生理学机制非常复杂，近年来的研究表明，脑出血后水肿是细胞毒性水肿和血管源性水肿的共同结果，随着时间的推移至少经历3个阶段[5]：超早期(6h内)水肿是流体静压力和血凝块回缩所致；第2阶段(2d内)水肿涉及凝血级联反应和凝血酶的作用；第3阶段(3d及以后)水肿是红细胞溶解和血红蛋白释放的结果。脑出血后血肿的占位效应和机械压迫、血肿周围继发性缺血、再灌注损伤、血脑屏障破坏、炎性细胞浸润及多种自由基、炎性细胞因子的表达等均可能是脑出血后继发脑水肿的触发因素。总之，脑出血后脑水肿形成由多种因素综合作用所致。
1.2 微创血肿清除术治疗脑出血的可能机制
微创颅内血肿抽吸术可能通过以上途径减少和阻止ICH后继发性损伤的病理生理过程，从而达到保护脑细胞的作用。其机制可能是：①减轻血肿占位效应，恢复血肿周围局部脑血流量。②清除血液成分能减少凝血酶的产生，使其毒性作用降低。③清除部分血肿使血肿本身释放的生物活性物质减少。
2 微创血肿清除术的治疗效果
2.1 在动物实验方面
Mensura等[6]采用胶原酶注入法制作大鼠ICH模型，4h后用链激酶溶解并抽吸血肿。研究发现和对照组相比手术组大鼠脑水肿减轻，神经功能障碍明显改善。荣良群等[7]采用自体血注入法制作大鼠ICH模型，3h后用尿激酶溶解并抽吸血肿。应用干—湿重法观察脑水肿变化，苏木精—伊红染色观察水肿细胞形态，结果微创手术组脑水肿较对照组明显减轻。Wagner等[8]用猪脑叶出血模型研究发现，ICH后24 h血肿周围水肿增加59％,应用组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)将血块溶解后4 h内吸出，能明显减轻血肿占位效应，缩小灶周水肿区。余震等[9、10] 采用自体血2次注血法制作兔ICH模型，6h后用尿激酶溶解并抽吸血肿。运用原位杂交技术观察ICH后Bcl–2,Bax基因表达变化及免疫组化法观察VEGF蛋白表达的变化。结果证实微创血肿清除治疗明显增强血肿周围脑组织Bcl-2 mRNA的表达、抑制Bax mRNA的表达，发挥抗凋亡和／或抗坏死作用，减轻脑出血继发性损害。并促进血肿周围脑组织VEGF蛋白表达，及血肿周围脑组织的血管再生和侧支循环的建立。这些研究在一定程度上说明了微创血肿清除治疗的效果，但是仍然存在很多没有明确的问题。
2.2 在临床应用方面
Huang等[11]为探讨不同治疗方法对脑水肿的影响，对36例ICH患者进行了内科A组、立体定向液化抽吸术B组与开颅手术C组治疗的随机试验。根据头部CT扫描进行评估，结果发现，发病后5～15d高峰脑水肿相对值(相对于脑血肿)A组为3.280，B组0.745，C组0.863，差异有显著性。该研究结果显示，血肿抽吸治疗可以显著减轻血肿周围脑水肿。黎文欢等[12]对比微创穿刺术和小骨窗开颅术治疗ICH的疗效，结果：微创组和对照组致残率分别为40%和50%，微创组低于对照组（P<0.05）; 微创组病死率为5%，对照组病死率为15%。文建平等[13]对比微创血肿清除术和内科治疗ICH的效果，结果：微创组死亡率10%及ADL1-3者为83.33%;而内科组死亡率46.43%及ADL1-3者为60.00%,两组比较有显著差异（P<0.05）。蒋开夫等[14]对比微创手术和保守治疗ICH的效果，发现：微创组近、远期疗效均优于保守组（P<0.05）；而再出血发生率微创组25.00%,保守组23.26%,两者无显著差异。我国卫生部医药卫生科技发展中心2000年4月随机抽样调查表[15]，全国24个省144家医院采用颅内血肿微创清除技术治疗高血压ICH患者3986例，平均出血量57.69 ml，病死率l5.8l％，总致残率22.5％；其中，重残率(卧床)为6.75％。该研究与相关文献对照，疗效明显优于内科保守治疗与开颅手术治疗。
3 微创血肿清除术的手术时机
3.1 病理生理改变
文献报告血肿形成30分钟，其周围的脑实质即发生海绵样变，称海绵层。6小时后，紧靠血肿的脑实质开始出现坏死，称坏死层。坏死层外侧的脑组织内以静脉为主的小血管周围出现环状或片状出血灶，称血管外出血层，再外层为海绵层。以后随着时间的推移，坏死层、血管外出血层和海绵层不断向周围脑实质扩展，12小时后坏死层和血管外出血层融合成片，24小时后出现重度脑水肿。血肿压迫时间越长。周围脑组织不可逆损害越重，病死、病残率越高。
3.2 手术时机的选择
Kaneko等[16]是最早提出超早期清除血肿的学者。而国内学者有将出血后6h以内作为穿刺治疗的超早期，也有将出血后7h以内作为穿刺治疗的超早期。杨立庄等[17]将174例ICH分成3期进行清除血肿治疗，结果超早期(7h内)有效率(50.7％)优于早期(8h～5d)和晚期(6d以上)，死亡率超早期低于早期组，与晚期组大致相同。由此可见，选择在6h或7h内手术，病人意识恢复早、肢体功能恢复快，可及时解决原发性出血，使血肿周围脑组织受损轻微，脑细胞功能恢复的可能性加大。但有些学者提出过早的清除血肿易致再出血，且在6h内有的ICH出血尚未完全停止，加之在发病后的6h或7h内病人血压不甚平稳，咳嗽、紧张、烦躁等均可使血肿继续增大，且此期病情仍在进展，危险性较大，病人不宜搬动，病后也很少能在此段时间内将病人送到可以手术的医院，故在出血后6h或7h内手术治疗有一定的局限性。最近的研究也发现，HICH再出血或继续出血多发生在第一次出血后6h内，如过早(<4h)手术清除血肿，术后易发生再出血而影响预后[18]。
Kanno对脑出血病人连续复查CT，很少发现在出血6h以后血肿有再增大者，故提出清除血肿的时期应在6～24h内进行。朱志辉[19]对12例ICH病人出血后6～24h内进行小骨窗清除血肿治疗，结果有效率66.7％。阎少琴等[20]对出血后8～24h内的HICH病人行穿刺治疗，结果存活的10例中，近期疗效显著者为7例，以后6例随访有5例恢复达到ADL 1～2级，说明该时期穿刺治疗提高了病人的生存质量，降低了死亡率。并认为不同穿刺时间比较，以8～24h疗效最好, 尤其对病情进展快，血肿大者更应尽量抽吸治疗。综上所述，6h或7h以内手术治疗是基于该时期血肿周围的脑组织受损可逆，一旦解除血肿压迫，神经功能可望较大限度地恢复，但临床上很难选择病例，且此时病人病情不稳定，再出血的可能性加大；6～24h内手术治疗是基于脑出血已完全停止，血肿不再加大，手术后再出血的可能性小，且该段时间的病例易选择，术前准备充分，成功的希望大。由此可见，发病后6～24h内是手术治疗HICH较为理想时期。若出血量大，或有脑疝征象者，只要条件许可，仍可在6h以内手术治疗。故关于手术时机的选择目前国内外学者的意见尚未统一。
4 再出血的原因及预防
4.1 再出血的发生率 再出血是穿刺治疗ICH的重要并发症，是影响预后的主要因素。阎少琴等[20]报道穿刺抽血的再出血率为4.7％，荣良群等[8]报道的则为6.O％，而陈静立等[21]报道在HICH开颅手术时再出血率高达26.5％。
4.2 再出血的原因 再出血的原因[22]：①Charcott和Bouchard早在1868年就发现HICH患者脑动脉末梢上有许多粟粒状微动脉瘤，这些动脉瘤在血压突然升高时可破裂出血。②血肿周围脑组织在血肿清除后快速复位导致脑血流突然升高，局部自身调节功能失调的血管破裂出血以及原破裂处血管血栓不牢、血肿壁尚未形成。③ 抽血时间过早，操作时损伤了血肿腔周围脑组织，血肿凝固时不恰当使用尿激酶，抽血量过多，速度过快，患者躁动以及血压控制不好等人为因素是并发再出血的主要原因。
4.3 再出血的预防 穿刺抽血的目的是解除血肿的占位效应，而不必强求彻底清除血肿。故认为次全血肿排空既达减压的目的，又可防止再出血[23]。因此适时穿刺，操作小心，首次抽血量不宜过多，分次抽吸，合理使用尿激酶及粉碎血肿等技术，控制好血压等，即可预防ICH穿刺抽血后的再出血。
4.4 若抽吸中抽出鲜红血液往往提示有活动性出血或渗血，并预示患者预后不良。处理：①立即停止抽吸，可局部给止血药物，如去甲肾上腺素；② 放置引流；③若出血严重，复查头颅CT，立即开颅止血。
5 血肿液化剂
5.1 尿激酶
尿激酶(UK)是一种溶酶原激活物，也是外源性纤溶酶直接激活剂，有较强的溶解血肿作用，还可清除抑制因子对纤溶酶的抑制作用，具有无抗原性，不良反应小，可反复使用等优点。UK在血流中可被血浆α–巨球蛋白抑制活性，因此局部用药更有优越性，可减少用药剂量，又能减少用药时间，达到足够的局部溶解效果，对全身其它系统无明显影响。朱风清等[24]研究结果：1 ml凝血块在37℃条件下，用1.2万U 尿激酶经20 min可完全溶解。张剑宁等[25]制作狗脑出血模型用2万U／0.5 ml尿激酶2次溶解,引流后，血肿清除率达86%；血肿周围脑组织水、乳酸含量与对照组差异不显著；神经损害症状及EEG改变于72 h内恢复至出血前水平。结果表明：早期应用尿激酶可以溶解清除脑内血肿，并及时消除了血肿对周围脑组织的压迫而造成的循环障碍，防止进一步发生脑水肿、脑软化等继发损害，使神经机能较早恢复，这一结果为临床应用提供了理论基础。目前尿激酶已广泛应用于高血压脑出血的治疗，且效果显著。
5.2 重组链激酶
链激酶既往直接从溶血性链球菌中提取，纯化度低，副反应大，故临床使用较少。上海医科大学分子遗传研究室最新研制的基因工程重组链激酶(r～sk)，系采用重组DNA技术合成药物，比较安全有效。r～sk的作用机制与UK相仿，均是通过激活血栓和血液中的纤溶酶原，使之转变为具有活性的纤溶酶进而水解纤维蛋白使血栓溶解。许福林等[26]在小骨窗开颅术治疗ICH中对比使用r～sk和UK的疗效，结果发现：在术后三天血肿腔引流量比较中可见使用r～sk组均显著高于使用UK 组。术后3d与术后即刻相比血肿减少量r～sk组为33%左右明显多于UK组(22.7% )。而平均外引流时间r～sk组短于UK组。术后一个月疗效评价显示r～sk组的优良率要显著高于UK组，而重残及死亡率却明显低于UK组。季耀东等[27]制作大鼠ICH动物模型对比使用r～sk,水蛭素和r～sk加水蛭素；结果发现ICH血肿腔中早期应用r～sk可加重ICH血肿周围脑组织的损伤，联合应用水蛭素不但可防治r～sk溶化血块时对脑组织的损伤，而且还可降低血肿本身所释放的毒性物质所引起的脑水肿及血脑屏障的破坏。这种联合用药为血肿液化剂的使用提供了新的思路。
5.3 重组组织型纤溶酶原激活物
组织型纤溶酶原激活药是从人体的黑色素瘤细胞培养液中分离，采用基因重组DNA技术制成的一种单链丝氨酸蛋白酶，对血栓中的纤维蛋白有高度亲和力和专一的定向作用，能选择性地激活血凝块上的纤溶酶原，所形成的一种t-PA纤维蛋白复合物，其赖氨酸部分被激活，使纤溶酶原转化为纤溶酶，从血栓表面开始逐层降解血凝块中的纤维蛋白，从而产生溶栓效果。重组组织型纤溶酶原激活物（rt–PA）是应用克隆技术产生的一种糖蛋白，更具有部位特异性，与纤维蛋白合成一个储库，产生持续性溶解纤维蛋白的作用，以达到有效溶栓的目的。钱传云等[28] 研究rt–PA在高血压脑出血微创置管后对血肿溶栓引流的效果,结果发现rt–PA在血肿引流效果上要优于UK。目前关于rt–PA的研究还较少，且其价格昂贵，难以推广使用。
5 问题和展望
理论上，血肿清除术能将脑出血引起的脑损伤降至最低。如果能使一些重要问题得到优化，那么血肿清除术不仅可降低病死率，还可降低残疾率。这些问题包括患者的临床和神经系统状况、血肿的范围和部位、手术时间窗以及是否额外应用药物以促进血肿清除(如溶栓药)。我们应该进行更深入的研究确定急性脑出血患者的最佳治疗选择。
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