海市银杏达莫项目协作组
作者单位：210005 上海，复旦大学附属华山医院神经科（董强、史朗峰、韩翔）；复旦大学附属中山医院神经科（汪昕、范薇）；第二军医大学长征医院神经科（赵忠新）；上海第二医科大学仁济医院神经科（苗玲）；上海市第四人民医院神经科（王少石）
国内外研究表明，缺血性脑损伤是一个多环节、多反应的结果，其中自由基损伤、钙超载、兴奋性氨基酸和炎症反应损伤是神经元死亡的主要机制［1］。因此，临床试验和基础研究均提示缺血后采用多种途径、多重保护机制的综合药物治疗有益于神经功能恢复［2］，而复方制剂则具有一定的优势和前景。
银杏达莫（杏丁）注射液是银杏叶提取物（extract of Ginkgo biloba，EGb）和双嘧达莫的复合制剂，具有抗血小板活化因子（platelet activating factor, PAF），抑制血小板聚集、改善血液流变学、清除自由基等多环节的作用。我们采用多中心、随机、平行对照的临床试验方法，观察银杏达莫注射液治疗急性颈内动脉系统脑梗死的有效性和安全性，并采用复方丹参作为阳性对照，比较了两者的疗效。
一、对象与方法
1.对象：选择上海华山医院、中山医院、长征医院、仁济医院、第四人民医院作为研究中心，自2001年12月至2002年7月，共收录145例发病在72 h内的颈内动脉系统脑梗死病人。
2.入选标准：（1）发病在72 h内的颈内动脉系统脑梗死；（2）年龄18～80岁；（3）排除颅内出血；（4）首次发病或既往发病未遗留明显功能障碍的再次发病者；（5）瘫痪的肌力0～3级；（6）入组时停用抗凝及抗血小板聚集药。所有病人经头颅CT或MRI检查确诊为脑梗死，并符合第四次全国脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准。
3.排除标准：（1）经检查证实由颅内占位性病变、外伤及眼病等引起者；（2）急诊CT示脑出血；（3）年龄在18周岁以下或80岁以上者；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）对本药过敏者；（6）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病病人；（7）病程长且难以治疗的病人或服用可能干扰研究的药物（尤其是精神类药物和心血管药物）的病人；（8）凡不符合入选标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性评判者；（9）肝、肾功能异常：ALT、AST、BUN或Cr超出正常值范围40%者；（10）白细胞<4.0×109／L，血小板<60×109／L者；（11）对镇静药产生依赖者；（12）过去12周中接受过新药临床研究者。
4.分组与治疗方法：145例病人分为银杏达莫治疗组73例和复方丹参对照组72例其中治疗组3例病人失访。治疗组给予0.9%生理盐水250 ml+银杏达莫15 ml（贵州益佰制药股份有限公司研制，每支5 ml）每日1次静脉滴注，连续14 d；对照组给予0.9%生理盐水250 ml+复方丹参20 ml每日1次静脉滴注，连续14 d。观察期间各组病人均禁用扩血管药、抗凝药及影响血小板聚集的药物，原有高血压、冠心病、糖尿病等则使用相应药物。
5.观察指标：神经功能缺损程度应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）和日常生活活动能力（Barthel指数），血液流变学指标包括全血高切、低切黏度、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数、血小板聚集率，并常规检测病人血、尿常规，肝、肾功能，心电图，同时记录不良事件。
6．统计学处理：用SPSS 11.0统计分析软件，对治疗前后指标采用配对资料分析，组间比较作t检验，方差不齐时则用Wilcoxon秩和检验。
二、结果
入组情况：银杏达莫治疗组70例，男36例，女34例，年龄范围42～82岁，平均年龄62岁±13岁；对照组72例，男、女各36例，年龄范围38～80岁，平均年龄61岁±22岁。
1．两组治疗前后及组间神经功能变化的比较：治疗组治疗前NIHSS评分9.6±4.5，BI评分41.4±23.8；对照组治疗前NIHSS评分9.2±4.9，治疗后BI评分40.6±23.9。两组病人的年龄、性别构成比，病情程度及临床评分（包括既往史、并发症和神经功能缺损评分）无统计学差异。治疗前实验室指标两组间差异无显著意义（P＞0.05）。
NIHSS两组间差值t=-1.53，P=0.129, BI两组间差值Z=-3.24，P=0.001，组间差值结果提示无论采用何种治疗，急性脑梗死的临床转归趋向逐步恢复，而杏丁注射液治疗组BI的改善程度优于复方丹参对照组。
2.两组的实验室指标变化：治疗前后两组间红细胞压积、血黏度、血小板聚集率均有不同程度的改善。治疗组血浆黏度、全血低切黏度、血小板聚集率改善明显优于对照组。治疗组研究前后的红细胞聚集指数显示差异有显著意义，对照组研究前后的红细胞聚集指数无差异（表1）。两组治疗期间均未发现明显的不良反应，治疗前后两组的血、尿常规、肝、肾功能均无显著性变化。
表1 治疗组(70例)和对照组(72例)的血黏度及其他实验室指标变化( ±s)
组别
治疗前
治疗15 d
P值
高切黏度
治疗组
4.6±1.6
4.5±1.9
P＝0.972
对照组
4.53±1.5
4.4±1.6
低切黏度
治疗组
14±14
13±13
P＝0.04
对照组
11±10
11±11
血浆黏度
治疗组
1.5±0.2
1.42±0.2
P＝0.015
对照组
1.5±0.3
1.5±0.5
红细胞压积
治疗组
42±6
41±4
P＝0.425
对照组
42±5
40±4
血小板聚集率（％）
治疗组
52±21
43±20
P＝0.021
对照组
50±15
48±16
红细胞聚集指数
治疗组
10±8
9±8
P＝0.139
对照组
8±6
8±7
三、讨论
欧洲中风预防试验（ESPS2）提示小剂量阿司匹林25 mg与双嘧达莫200 mg联合应用能显著减少卒中的发生，单独应用双嘧达莫200 mg与阿司匹林作用相当［3］。急性脑梗死（发病48 h内）应用阿司匹林治疗，能减少卒中死亡和复发率。IST和CAST均提示早期应用抗血小板治疗可将死亡率下降14％，缺血性卒中复发率从2.1％下降为1.6％（P＝0.01）［4，5］。
银杏达莫注射液主要有效成分为银杏黄酮甙（24%）、萜类内酯包括银杏内酯（3.1%）、白果内酯（2.9%）、双嘧达莫（10%）；其中萜类内酯成分是EGb的主要有效成分。自发现银杏内酯是具有高度专属性的PAF受体阻断剂后，它一直被认为是最具有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂［6］。PAF是血小板和多种炎症组织分泌的一种内源性磷脂，是迄今发现的最有效的血小板聚集诱导剂，它几乎参与脑梗死病理生理过程的各个环节，同时它又是强烈的脑动脉收缩剂，能引起血脑屏障的损害，加重脑缺血后微循环衰竭和脑水肿的发生；此外，PAF还可直接产生神经毒性损害。而双嘧达莫可通过抑制ADP、阻止cAMP转化为AMP，提高了cAMP水平，而cAMP则阻止血小板内血栓素A2的形成，减少血小板的聚集，具有明显的抗血栓形成作用。
国内研究证实，EGb具有降低血液黏滞性，延缓血液凝固的作用，有利于脑梗死周边局部血流量的改善，从而挽救缺血半暗区［7］。大量实验表明银杏黄酮甙能清除自由基，包括O.2 、-OH、NO、脂质过氧化物自由基（－ROO）等。EGb能拮抗PAF诱发的兴奋性神经递质的释放，减轻兴奋性毒性损害。Pierre等［8］发现EGb在脑缺血时能够保护钠-钾-ATP酶，可以减轻缺血后细胞的水肿。这些研究结果提示银杏达莫注射液能在缺血后的级联反应中发挥多重作用，更有效地减轻缺血再灌注损伤。
本组病人平均NIHSS在9分左右，属轻-中度功能缺损，两组病人的临床转归均趋向逐步恢复，对照组复方丹参治疗亦呈现一定程度的恢复，而银杏达莫注射液改善的程度优于丹参。银杏达莫注射液对血液流变学的作用也优于复方丹参，尤其对血小板聚集率的影响更加显著。这可能是银杏达莫的抗血小板聚集等多重作用机制的优势。
参考文献
1 Barber PA, Auer RN, Buchan AM, et al. Understanding and managing ischemic stroke. Can J Physiol Pharmacol, 2001, 79:283-296.
2 Hickenbottom SL, Grotta J. Neuroprotective therapy. Semin Neurol，1998，18:485-492.
3 Forbes CD. Secondary stroke prevention with low-dose aspirin, sustained release dipyridamole alone and in combination. ESPS Investigators. European Stroke Prevention Study. Thromb Res， 1998，92:S1-6.
4 International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet，1997，349:1569-1581.
5 CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischaemic stroke. Collaborative Group, CAST(Chinese Acute Stroke Trial). Lancet, 1997, 349: 1641-1649.
6 Paul SF， Karyn M， Cynthia DL. The neuroprotective properties of the Ginkgo biloba leaf: a review of the possible relationship to platelet-activating factor (PAF). J Ethnopharmacology，1996， 50:131-139.
7 Shen LZ, Cui YY, Wang SX, et al. The study of Ginkgo Bilbo extract on hemorheology. Chinese traditional medicine magazine, 1998,23:622.
沈连忠，崔艳英，王淑仙，等. 银杏叶提取物血液流变学研究. 中国中药杂志，1998，23：622.
8 Pierr S, Jamme I, Robert K, et al. Ginkgo biloba extract(EGb 761) protects N,K-ATPase isoenzymes during cerebral ischemia. Cell Mol Biol，2002，48:671-679.
